Der ältere Bauteil der heutigen Kathedrale von Luxemburg verdankt seinen Ursprung der Kirche des ehemaligen Jesuitenkollegiums, mit dem er bis auf den heutigen Tag eine Einheit in städtebaulicher Hinsicht bildet. DieJesuiten liessen sich 1594 endgültig in Luxemburg nieder. Das Jahr 1621 (Portalinschrift) bringt den Abschluss der Bauarbeiten. Unter Kaiserin Maria-Theresia als Herrscherin in den österreichischen Niederlanden, zu denen Luxemburg gehörte, wird die Kirche unter dem Titel "Pfarrkirche St. -Nikolaus und St. -Theresia" zur Stadtpfarrkirche erhoben.

Ab 1794 beherbergt sie die Statue der Trösterin der Betrübten. Am 31. März 1844 wird ihr der Weihetitel "Liebfrauenkirche" verliehen. Am 27. Juni 1870 wurde das Apostolische Vikariat Luxemburg von Pius IX. zum selbständigen Bistum (Diözese) erhoben und damit gleichzeitig die Liebfrauenkirche zur Kathedrale.

In den Jahren 1935-38 wurde die Erwelterung der Kathedrale vorgenommen. Die jüngste, von der Stadt Luxemburg ausgeführte Innenrestaurierung des alten Bauteils erfolgte in den Jahren 1977-78. Dessen Pläne stammen vom Jesuitenbruders Jean du Blocq aus Tournai.